Mutacje keratyny 8 u pacjentów z kryptogenną chorobą wątroby ad 8

Poddomena H1 keratyn typu II jest prawdopodobnie ważna w organizacji włókien, 38 i kilka mutacji w obrębie H1 (brak obejmujący konserwatywną glicynę w pozycji 61) w genie keratyny 5 39, 40 i genie keratyny 37, 41,42 zostały zidentyfikowane jako przyczynę epidermolysis bullosa simplex i hiperkeratoza nadnerczowa, odpowiednio. Większość naskórkowych, doustnych i ocznych chorób keratynowych to dobrze określone choroby autosomalne dominujące z wysoką penetracją. W przeciwieństwie do tego, poza rzadkimi doniesieniami o marskości rodzinnej (która zazwyczaj jest recesywna), 43 marskość kryptogenna była uważana za sporadyczną i późną. Zatem modyfikatory środowiskowe lub inne modyfikatory genetyczne mogą znacząco przyczyniać się do ekspresji choroby. Warto zauważyć, że kryptogenna choroba wątroby stanowi prawie 10 procent wszystkich przypadków chorób wątroby.44,45 Chociaż niektóre stany – w tym cukrzyca, otyłość, niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby i ukryte wirusowe zapalenie wątroby – zostały powiązane z kryptogenną chorobą wątroby, 45-48 pozostaje słabo zrozumiany. Badania na zwierzętach 11-17 potwierdzają hipotezę, że mutacje w genach keratyny 8 i keratyny 18 mogą spowodować, że nosiciele są bardziej narażeni na choroby wątroby, niż bezpośrednio powodować choroby wątroby. Mutacje, które opisujemy, prawdopodobnie będą czynnikami patogennymi, a nie polimorfizmami, ponieważ zostały znalezione w grupie pacjentów z patologiczną marskością wątroby, ale nie w grupie z nie kryptogenną chorobą wątroby lub grupą kontrolną, a ponieważ skutkowały fenotypami odporności na reorganizację włókien (w przypadku mutacji G61C) i niestabilności filamentów (w przypadku mutacji Y53H) w transfekowanych komórkach narażonych na stres. Wyniki te dobrze zgadzają się ze znaną funkcją cytoochronną keratyny 8 i keratyny 18 w wątrobie.4,9-17
W naskórkowych keratynach modyfikatory genetyczne i środowiskowe mogą powodować różne choroby dla danej mutacji w danym miejscu keratyny. Na przykład, specyficzna mutacja genu keratyny 17 (substytucja cysteiny dla argininy w pozycji 94) była związana z multipatokokem w jednej rodzinie, ale pachyonychia congenita typu 2 w innej grupie .9 Jeśli fenotypy myszy można ekstrapolować na ludzi, tak jak co prawda w przypadku kilku modeli zwierzęcych choroby keratynowej, 3,9,10, możliwe jest, że choroby, które nie obejmują przede wszystkim wątroby, mogą być również związane z mutacjami w genie keratyny 8. Hipotezę tę potwierdza odkrycie, że różne wsobne szczepy myszy bez genu keratyny 8 mają wyraźnie różne fenotypy, głównie chorobę jelit lub chorobę wątroby, w zależności od konkretnego szczepu.11,12
Fizjologiczne konsekwencje mutacji Y53H i G61C w genie keratyny 8 są prawdopodobnie związane z naturą dynamiczną i reorganizacją, podczas której keratyny ulegają podczas zdarzeń komórkowych, w tym mitozie i stresowi.2-4 Mutacje te nie wpływają na organizację włókien keratynowych u podstawy warunki, ale powodują znaczną nieprawidłową reorganizację włókien w transfekowanych komórkach narażonych na stres. Testowane stresy obejmowały ciepło, stres oksydacyjny (nadtlenek wodoru) i ekspozycję na kwas okadaikowy, z których wszystkie wywoływały hiperfosforylację i reorganizację keratyn w prawidłowych komórkach.4 Hewotoksyna i fosfataza hamują mikrocystynę, która powoduje znaczną hiperfosforylację i reorganizację keratyny , 14,26-28 odpowiadało za kilka zgonów z powodu niewydolności wątroby. 50. Jeden z naszych dwóch pacjentów z mutacją G61C w genie keratyny 8 był wielokrotnie narażony na działanie halotanu, a inny regularnie stosował kokainę, a alkohol sporadycznie Halotan jest znaną toksyną wątrobową51, a myszy pozbawione genu keratyny 8 są bardzo podatne na środki znieczulające o właściwościach hepatotoksycznych13; Alkohol i kokaina synergistycznie sprzyjają stresowi oksydacyjnemu w hepatocytach.52 Proponujemy, że mutacje w genie keratyny 8 lub genie keratyny 18 predysponują pacjentów do choroby wątroby co najmniej w części poprzez zakłócanie normalnej reorganizacji filamentów keratynowych (i przypuszczalnych sukcesów funkcjonalnych) która występuje w odpowiedzi na bodźce fizjologiczne i niefizjologiczne. Dalsze badania powinny wyjaśnić rolę modyfikatorów genetycznych i środowiskowych w takich chorobach wątroby i potencjalną obecność tych mutacji w innych chorobach.
[patrz też: parafrenia, jak działa aparat ortodontyczny, wciągnięta błona bębenkowa ]
[przypisy: promazyna, lek przeciwmalaryczny, suchoty objawy ]