Mutacje keratyny 8 u pacjentów z kryptogenną chorobą wątroby

Około 10 procent pacjentów poddanych przeszczepowi wątroby ma kryptogenną chorobę wątroby. W modelach zwierzęcych brak heteropolimerowych keratyn 8 i 18 lub obecność zmutowanych keratyn w hepatocytach powoduje lub sprzyja chorobie wątroby. Wcześniej opisywaliśmy mutację w genie keratyny 18 u pacjenta z kryptogenną marskością wątroby, ale znaczenie mutacji w genach keratyny 8 i keratyny 18 u takich pacjentów jest niejasne.
Metody
Przebadaliśmy mutacje w genach keratyny 8 i keratyny 18 w oczyszczonym genomowym DNA wyizolowanym z 150 eksplantowanych wątroby i 89 próbek krwi obwodowej z trzech grup pacjentów: 55 pacjentów z kryptogenną chorobą wątroby; 98 pacjentów z nie kryptogenną chorobą wątroby, z przyczynami, które obejmowały spożycie alkoholu, autoimmunizację, zażywanie narkotyków i infekcje wirusowe; oraz 86 losowo wybranych pacjentów hospitalizowanych i ambulatoryjnych, którzy dostarczyli krew do laboratorium hematologicznego.
Wyniki
Spośród 55 pacjentów z kryptogenną chorobą wątroby 3 miało mutacje glicyna do cysteiny w pozycji 61 (silnie konserwatywna glicyna) keratyny 8, a 2 miało mutacje tyrozyny na histydynę w pozycji 53 keratyny 8. Mutacje te nie były wykrywane u pacjentów z innymi chorobami wątroby lub losowo wybranych pacjentów. W transfekowanych komórkach, mutacja glicyna-cysteina ograniczyła reorganizację keratyno-filamentów, gdy komórki były narażone na stres oksydacyjny. Przeciwnie, mutacja tyrozyna-histydyna destabilizowała filamenty keratynowe, gdy transfekowane komórki były wystawione na działanie ciepła lub stresu kwasu okadaikowego.
Wnioski
Mutacje w genie keratyny 8 mogą predysponować ludzi do choroby wątroby i u niektórych pacjentów mogą stanowić kryptogenną chorobę wątroby.
Wprowadzenie
Keratyny obejmują grupę białek cytoszkieletowych o pośrednim włóknie z więcej niż 20 członów. Są one wyrażane w komórkach nabłonka i są klasyfikowane jako typ I (keratyny od 9 do 20) lub typu II (keratyny od do 8) .1,2 Komórki nabłonkowe wykazują ekspresję co najmniej jednej keratyny typu I i jednej keratyny typu II, które tworzą niekowalencyjne heteropolimery w stosunku 1: 1. Keratyny 8 i 18 znajdują się głównie w nabłonku jednowarstwowym (np. W wątrobie, trzustce i jelicie), podczas gdy heteropolimery keratyn 5 i 14 znajdują się w podstawowych keratynocytach z uwarstwionego nabłonka, a heteropolimery keratyn i 10 znajdują się w keratynocyty nadrabinalne z uwarstwionego nabłonka.1-4
Spośród miękkich keratyn (innych niż twarde keratyny naskórkowych przydatków), istnieje 13 (keratyny do 6 i keratyny 9, 10, 12, 13, 14, 16 i 17), w których mutacje zostały związane głównie z autosomalnymi dominującymi chorobami naskórkowymi, ustnymi i ocznymi.3,5-8 Badania na modelach zwierzęcych sugerują, że wątroba i jelita są prawdopodobnie celami choroby w obecności mutacji w genach dla keratyny 8 i keratyny 18.4,9, 10 Na przykład u jednego szczepu myszy, u których nie występuje ekspresja genu keratyny 8, większość myszy ma rozległy wylew krwi do wątroby i umiera przed urodzeniem.11 W innym szczepie niektóre myszy mają wypadanie odbytnicy, zapalenie okrężnicy, łagodne podwyższenie poziomów aminotransferaz, 12 kruchość hepatocytów, 13 i znaczna podatność na uszkodzenie wątroby wywołane przez hepatotoksynę.13-15 Te różne fenotypy podkreślają znaczenie innych genów modyfikujących w przejawianiu fenotypu choroby
[przypisy: wciągnięta błona bębenkowa, odma opłucnowa rehabilitacja, opilstwo ]
[przypisy: promazyna, lek przeciwmalaryczny, suchoty objawy ]