Nonwirusowy transfer genu VIII kodującego czynnik krzepnięcia genu u pacjentów z ciężką hemofilią ad 5

Wstępne testy dla limfocytów T cytotoksycznych w wybranych czasach do 12 miesiąca w Pacjentach 1, 2 i 3 oraz do 6. miesiąca u Pacjentów 4, 5 i 6, w których jako komórki efektorowe zastosowano limfocyty pacjentów i transfekowane autologiczne fibroblasty wyrażające Czynnikiem VIII z delecją domeny B były wartości docelowe, były ujemne; odkrycie to wskazuje, że nie było komórkowej odpowiedzi immunologicznej na hodowane transfekowane fibroblasty. Jeden pacjent z długoletnią historią nawracającego napadowego częstoskurczu przedsionków miał dwa epizody częstoskurczu, 7,5 miesiąca i 12 miesięcy po zabiegu implantacji. Te dwa poważne zdarzenia niepożądane zostały sklasyfikowane jako niezwiązane ze stosowaniem genetycznie zmodyfikowanych fibroblastów lub implantacji. Nie było innych poważnych zdarzeń niepożądanych. Wszystkich sześciu pacjentów miało zdarzenia niepożądane, z których większość składała się z epizodów krwawienia lub bólu związanego z krwawieniem. Nie wykryto istotnych klinicznie nieprawidłowości laboratoryjnych związanych z terapią genową.
Efekty kliniczne
Rycina 2. Rycina 2. Zdarzenia krwawienia i zastosowanie egzogennego czynnika VIII u trzech z sześciu pacjentów. Przedstawiono przypadki krwawienia i stosowanie egzogennego czynnika VIII podczas 12 miesięcy przed i po zabiegu implantacji komórki (czas 0). Każda infuzja czynnika VIII jest przedstawiona jako linia pionowa. Najwyższe linie odpowiadają infuzjom w momencie nowego krwawienia. Po włączeniu do badania każdy z tych nowych epizodów krwawienia został sklasyfikowany jako związany z urazem (otwarte kwadraty) lub spontaniczny (wypełnione kółka). Linie o pośredniej wysokości reprezentują uzupełniające infuzje w celu ukończenia leczenia poprzedniego epizodu krwawienia, a najkrótsze linie oznaczają infuzje w profilaktyce lub z innych powodów, takich jak procedury chirurgiczne w badaniu. Na wykresie dla Pacjenta 3 dane dotyczące leczenia wstępnego w okresie 5 miesięcy (od 10 miesięcy do 5 miesięcy przed implantacją) zostały pominięte; w tym okresie pacjent stosował czynnik VIII o ustalonej dawce jako profilaktykę wtórną, a ani częstość krwawienia, ani zastosowanie czynnika VIII nie były reprezentatywne dla tego w innych momentach przed rozpoczęciem badania. W przypadku pacjentów i 3 odnotowano epizody krwawienia, ale nie sklasyfikowano ich do momentu przyjęcia odpowiednio do badania 3,3 i 1,7 miesiąca przed zabiegiem implantacji. W przypadku pacjenta 6 epizody, które wystąpiły 11,9, 11,8, 11,5, 7,7 i 2,3 miesięcy przed oraz 1,0 i 7,1 miesięcy po zabiegu implantacji, zostały przypadkowo niezaklasyfikowane. Miesięczne odstępy to 30 dni.
Oprócz oceny bezpieczeństwa stosowania genetycznie modyfikowanych fibroblastów i procedur chirurgicznych (biopsji skóry i laparoskopii), oceniliśmy kilka subiektywnych i obiektywnych mierników skuteczności: krwawienia związane z hemofilią, stosowanie egzogennego czynnika VIII do leczenia przed i podczas badania oraz poziomy aktywności czynnika VIII. Figura 2 pokazuje krwawienia i zastosowanie egzogennego czynnika VIII u pacjentów 1, 3 i 6, z których wszyscy prowadzili pamiętniki krwawienia i stosowanie czynnika VIII przed udziałem w badaniu. Pacjenci 2, 4 i 5 nie przechowywali takich pamiętników przed przystąpieniem do badania.
Tabela 3. Tabela 3
[więcej w: urojenia ksobne, blaszka kostna, hiperostoza czołowa ]
[więcej w: oberwanie brzucha objawy, gruźlica prosówkowa, renta na nerwice ]