Nonwirusowy transfer genu VIII kodującego czynnik krzepnięcia genu u pacjentów z ciężką hemofilią ad 7

Było to 1,0 procent normy w 6. miesiącu, dziewięć dni po pojedynczym wlewie czynnika VIII. Te podwyższone poziomy nie były wynikiem zastosowania egzogennego czynnika VIII, ponieważ aktywność czynnika VIII była niewykrywalna w innych punktach bliżej w czasie do poprzedzającej infuzji (tygodnie 2, 6, 8 i 12). Pacjent 4 miał aktywność czynnika VIII na poziomie 0,8 procent i 0,6 procent prawidłowych w 4 i 6 tygodniu, odpowiednio. Chociaż oba te poziomy były powyżej jego początkowego poziomu przed implantacją (mniej niż 0,4 procent normalnej), nie jest jasne, czy te małe zmiany mają znaczenie kliniczne. Niemniej jednak pojawienie się mierzalnego czynnika VIII zbiega się w czasie z mniejszym stosowaniem egzogennego czynnika VIII. W Pacjencie 5 kilka pomiarów aktywności czynnika VIII między 4. a 6. miesiącem po implantacji było powyżej jego początkowego poziomu (który był niewykrywalny). Chociaż zmiana w stosowaniu czynnika VIII była niewielka u tego pacjenta, istniała ogólna korelacja pomiędzy zmniejszeniem użycia czynnika VIII do 10 miesiąca i czasem trwania podniesienia aktywności czynnika VIII. Pacjent 6 miał najwyższy mierzalny poziom aktywności po terapii genowej; w 12. tygodniu aktywność wynosiła 4,0 procent normy. W 9 i 12 miesiącu aktywność tego pacjenta zmniejszyła się do mniej niż 0,5% normy, a samoistne krwawienie powróciło. Dyskusja
Przebadaliśmy sześciu pacjentów z ciężką hemofilią A, którzy otrzymali autologiczne fibroblasty, które niosły gen kodujący czynnik VIII. Procedura implantacji była bezpieczna, a komórki były dobrze tolerowane, co stwierdzono u wszystkich pacjentów podczas drugiego roku monitorowania. U żadnego z pacjentów nie pojawiły się dowody na obecność inhibitora czynnika VIII w dowolnym momencie w trakcie badania. Jest to ważne, ponieważ inhibitory mogą potencjalnie obniżyć skuteczność standardowej terapii zastępczej czynnikiem VIII
Potencjał skuteczności klinicznej tego rodzaju terapii genowej sugerują podwyższone poziomy aktywności czynnika VIII u czterech z sześciu pacjentów. Przed rozpoczęciem badań poziom aktywności czynnika VIII u wszystkich sześciu pacjentów wynosił mniej niż 0,8% normy – fakt, który umożliwił wykrycie względnie małego wzrostu czynnika VIII w osoczu po wszczepieniu genetycznie modyfikowanych fibroblastów. Wystąpiła ogólna korelacja pomiędzy tymi wzrostami a poprawą kliniczną, taką jak zmniejszenie częstości epizodów krwawienia spontanicznego lub zmniejszenie stosowania egzogennego czynnika VIII.
Przy względnie niskich poziomach aktywności czynnika VIII, które zaobserwowaliśmy, kilka czynników mogło wpłynąć na subiektywne pomiary skuteczności klinicznej w testowanej przez nas terapii genowej. Jedną z nich jest obecność lub brak aktywnej choroby stawów: leczenie ciężkiej choroby stawów wymaga utrzymujących się, względnie wysokich poziomów aktywności czynnika VIII. Zainwestowanie pacjentów w wynik terapeutyczny eksperymentalnego leczenia może również wpłynąć na subiektywne pomiary skuteczności, które sugerują korzyści terapeutyczne. Jednak korelacja między obiektywnymi a subiektywnymi oznakami poprawy wskazuje, że przedłużony efekt placebo był mało prawdopodobny.
Minimalne poziomy czynnika VIII, które są wymagane w celu ochrony przed spontanicznym lub pourazowym krwawieniem, są nieznane
[patrz też: wciągnięta błona bębenkowa, blaszka kostna, hiperostoza czołowa ]
[więcej w: ortodonta kościerzyna, aparat ortodontyczny przed i po, ile kosztuje aparat ortodontyczny ]