Wpływ zmiany pojedynczego aminokwasu w cząsteczkach MHC klasy I na tempo progresji do AIDS ad 6

Receptory komórek T rozpoznają odrębne peptydy HIV-1 związane przez specyficzne cząsteczki klasy I eksprymowane przez wirusowo zainfekowaną komórkę docelową. Słaba lub niewłaściwa odpowiedź cytotoksycznych limfocytów T występuje u pacjentów z HLA-B * 35-Px, co sugeruje szybki postęp do AIDS u tych pacjentów, podczas gdy u pacjentów z HLA-B * 35 występuje względnie ochronna odpowiedź. PY, która odpowiada wolniejszemu postępowi choroby u tych pacjentów. Test wiązania peptydu wykazał, że podstawienie aminokwasu w łańcuchu ciężkim w pozycjach 114 (HLA-B * 3502) i 116 (HLA-B * 3502 i B * 3503) zniosło zdolność kieszeni P9 HLA-B * 3501 wiązać tyrozynę na karboksyterminalnej kotwicy39. Stosunkowo płytkie kieszenie P9 HLA-B * 3502 i B * 3503 nie wiążą tyrozyny, ale preferencyjnie przyjmują mniejsze reszty hydrofobowe, takie jak metionina, walina lub leucyna.39 Kieszeń P9 HLA-B * 5301 nie jest w stanie również przyjąć tyrozyny i wydaje się, że nie ma preferencji dla konkretnego aminokwasu40. Sugerujemy, że różnica w powinowactwie do tyrozyny na końcach karboksylowych peptydu może być krytycznym rozróżnieniem. między HLA-B * 35-Px i HLA-B * 35-PY. Ta różnica może wpływać na względną wydajność HLA-B * 35-Px i HLA-B * 35-PY w prezentowaniu swoistych epitopów HIV-1 limfocytom T cytotoksycznym i może tym samym uwzględniać różne skutki przejścia na AIDS (Figura 3) .
Wcześniej wykazaliśmy silny efekt homozygotyczności HLA klasy I pod względem podatności na progresję do AIDS; efekt ten okazał się addytywny, ponieważ homozygotyczność w dwóch lub trzech loci miała silniejszy wpływ niż homozygotyczność w pojedynczym locus.10 Nie mogliśmy ocenić, czy homozygotyczność pod względem HLA-B * 35-Px mogłaby spowodować jeszcze szybszy rozwój AIDS niż heterozygotyczność dla ta grupa, ponieważ tylko dwóch pacjentów homozygotycznych pod względem alleli HLA-B * 35-Px zostało zidentyfikowanych wśród białych pacjentów, którzy przeszli serokonwersję. Jednakże całkowita grupa alleli HLA-B * 35 miała dominujący wpływ na białka (ryc. 1), u których homozygotyczność w przypadku dowolnej kombinacji alleli HLA-B * 35 (u sześciu uczestników badania) wiązała się ze znacznie szybszym progresją do AIDS niż posiadanie pojedynczej kopii alleli HLA-B * 35-Px. Ponieważ wpływ homozygotyczności na jakąkolwiek kombinację alleli HLA-B * 35 był tak poważny, możliwe jest, że allele HLA-B * 35 jako grupa, w tym HLA-B * 3501, mają recesywny wpływ na podatność na progresję do AIDS. Jednakże pięciu z sześciu pacjentów, którzy mieli dowolną kombinację dwóch podtypów HLA-B * 35, było również homozygotycznych w locus HLA-C (HLA-Cw * 0401, Cw * 0401), a pojedyncza homozygota dla HLA-B * 3501 w tej grupie była homozygotyczna we wszystkich trzech loci klasy I. Być może najbardziej oszczędnym wytłumaczeniem ekstremalnie szybkiego postępu na AIDS w homozygotach HLA-B * 35 jest to, że wszystkie schronienie mają co najmniej dwa negatywne genotypy – czyli co najmniej jedną kopię alleli HLA-B * 35-Px plus homozygotyczność w locus HLA-C.
Biorąc pod uwagę siłę efektu genetycznego opisanego dla HLA-B * 35-Px, agresywny reżim terapeutyczny może być wskazany dla pacjentów, którzy są pozytywni dla tych alleli (szczególnie dla tych nowo zarażonych wirusem) Test zaprojektowany specjalnie do wykrywania obecności lub nieobecności alleli HLA-B * 35-Px może być łatwo opracowany i będzie wystarczający pod względem typowania HLA, ponieważ tylko ten zestaw alleli spośród wszystkich innych typów HLA ma silny wpływ na progresję. na AIDS. Badania funkcjonalne opracowane w celu scharakteryzowania aktywności cytotoksycznych limfocytów T u pacjentów zakażonych HIV-1 z HLA-B * 35-Px mogą zapewnić głębsze zrozumienie mechanizmów związanych z podatnością na chorobę HIV-1 i mogą zwiększyć skuteczność szczepionek przeciwko HIV, leczenie farmakologiczne lub oboje u tych pacjentów.
[więcej w: parafrenia, hiperostoza czołowa, zespół amnestyczny ]
[podobne: jak działa aparat ortodontyczny, urojenia ksobne, ksobne ]