Wpływ zmiany pojedynczego aminokwasu w cząsteczkach MHC klasy I na tempo progresji do AIDS ad

Pacjenci z kohort MACS i ALIVE, którzy byli serokonwersją, byli reprezentatywni dla wszystkich pacjentów zakażonych wirusem HIV, podczas gdy pacjenci z kohort SFCC i MHCS wykazywali umiarkowany błąd przeżycia, ponieważ próbki biologiczne były niedostępne dla pacjentów z szybkim tempem progresji do AIDS.21 Pisanie HLA
W celu typowania HLA genomowe DNA izolowano z limfoblastoidalnych linii komórek B lub z limfocytów krwi obwodowej i amplifikowano za pomocą panelu z 96 specyficznymi starterami za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) dla HLA-A, B i C.22 Każda reakcja obejmowały startery stosowane jako pozytywne kontrole, które amplifikowały fragment 796-bp z trzeciego intronu HLA-DRB1. Produkty HLA PCR poddano elektroforezie na 1,5% żelach agarozowych zawierających bromek etydyny, a produkty PCR wizualizowano w świetle ultrafioletowym. Bardziej precyzyjne pisanie dla podtypów związanych z HLA-B * 35 przeprowadzono przez bezpośrednie sekwencjonowanie produktu PCR.23. Sekwencje analizowano za pomocą oprogramowania MatchTools i oprogramowania do identyfikacji alleli MT Navigator (Applied Biosystems Division, Perkin-Elmer, Foster City, CA). .
Analiza statystyczna
Analizy przeżycia przeprowadzono oddzielnie dla białych i czarnych pacjentów z połączonych kohort (MACS, MHCS, HGDS, SFCC i ALIVE), którzy przeszli serokonwersję. 16-20 Wyniki dotyczące czterech AIDS uznano za końcowe punkty analizy przeżycia: limfocyt T-CD4 liczba poniżej 200 na milimetr sześcienny, progresja do AIDS zgodnie z definicjami z 1993 r. Ośrodków Kontroli i Zapobiegania Chorobom (CDC), 24 progresje do AIDS zgodnie z bardziej restrykcyjną definicją CDC z 1987 r., 25 i śmierć z powodu AIDS przyczyna. Przeprowadziliśmy analizę modeli Kaplana-Meiera i Coxa przy użyciu procedur LIFETEST i PHREG systemu SAS (SAS Institute, Cary, NC). Czynniki genetyczne o potwierdzonym wpływie na progresję do AIDS (odmienne allele receptorów chemokinowych CCR5.32 i CCR2-641) zostały włączone jako współzmienne mylące we wszystkich analizach modelu Cox26, 27; ogólna homozygotyczność pod względem alleli HLA klasy I została uwzględniona jako myląca współzmienna w niektórych analizach, jak wskazano.10
Wyniki
Stowarzyszenie HLA klasy I Alleles z progresją do AIDS
Rycina 1. Ryc. 1. Analiza przeżycia wpływu HLA-B * 35 na przeżycie wolne od AIDS (według definicji CDC z 1987 r.) U białych pacjentów (panel A) i czarnych pacjentów (panel B) z kohort złożonych. Pacjenci, którzy byli heterozygotyczni (niebieska krzywa) lub homozygotyczni (czerwona krzywa) dla HLA-B * 35 porównano z pacjentami, którzy nie nosili HLA-B * 35. Względne zagrożenia i istotność obliczono w analizach modelu Coxa, z heterozygotycznością i homozygotycznością dla HLA-B * 35 uznawanych za zmienne towarzyszące, oraz z ogólną homozygotycznością HLA-klasy I i obecnością ochronnych genotypów receptorów chemokin CCR2 lub CCR5 uważanych za zakłócające współzmienne 10,26,27
Wpływ 61 pojedynczych alleli HLA (pogrupowanych według swoistości serologicznych) na tempo progresji do AIDS określono w próbce 592 białych i 219 czarnych pacjentów, którzy przeszli serokonwersję (więcej informacji na ten temat można znaleźć na stronie http: //rex.nci. nih.gov/lgd/pubs/2001.htm). HLA-B * 27 wykazywał ochronny wpływ na progresję do AIDS u białych (względne zagrożenie progresją u tych z allelem, 0,43; przedział ufności 95%, 0,26 do 0,72; P = 0,001), jak wcześniej przewidywano dla tego allelu, 28,29 i HLA-B * 57 również wykazywały słabą ochronę w białkach (względne zagrożenie, 0,55, 95% przedział ufności, 0,31 do 0,99, P = 0,04), potwierdzając również poprzednie doniesienia .30,31 Wyniki zgadzają się również z poprzednim obserwacja silnej wrażliwości na AIDS u białych z grupą alleli HLA-B * 35 i HLA-Cw * 04,6-10, które są jedynymi genotypami HLA klasy I istotnie związanymi z progresją do AIDS po korekcji statystycznej dla wielu testów32- 34 (rysunek 1).
Analiza przeżycia wpływu wszystkich podtypów HLA-B * 35 wykazała, że wpływ HLA-B * 35 jest kodominujący
[hasła pokrewne: ksobne, parafrenia, bromizm ]
[więcej w: promazyna, lek przeciwmalaryczny, suchoty objawy ]