Wpływ zmiany pojedynczego aminokwasu w cząsteczkach MHC klasy I na tempo progresji do AIDS

Z badań genetycznych polimorfizmów i stopnia progresji od zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności typu (HIV-1) do zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS) wynika, że najsilniejszą podatnością jest klasa głównego układu zgodności tkankowej (MHC) Wpisuję allel HLA-B * 35, Cw * 04. Jednakże, obserwowano cytotoksyczne odpowiedzi limfocytów T przeciwko epitopom HIV-1 prezentowanym przez HLA-B * 3501, najpowszechniejszy podtyp HLA-B * 35. Przebadaliśmy podtypy HLA-B * 35 w pięciu kohortach i przeanalizowaliśmy zależność różnic strukturalnych między podtypami HLA-B * 35 a ryzykiem progresji do AIDS.
Metody
Genotypowanie loci HLA klasy I przeprowadzono dla 850 pacjentów, którzy przeszli serokonwersję i znali daty zakażenia HIV-1. Przeprowadzono analizy przeżycia w odniesieniu do szybkości progresji do AIDS, aby zidentyfikować wpływ blisko spokrewnionych podtypów HLA-B * 35 o różnej specyficzności wiązania peptydu.
Wyniki
Podtypy HLA-B * 35 podzielono na dwie grupy według specyficzności wiązania peptydu: grupa HLA-B * 35-PY, która składa się głównie z HLA-B * 3501 i wiąże epitopy z proliną w pozycji 2 i tyrozyną w pozycji 9 ; oraz bardziej reaktywna grupa HLA-B * 35-Px, która wiąże również epitopy z proliną w pozycji 2, ale może wiązać kilka różnych aminokwasów (nie obejmujących tyrozyny) w pozycji 9. Wpływ HLA-B * 35 w przyspieszaniu progresji AIDS można było całkowicie przypisać allelom HLA-B * 35-Px, z których niektóre różnią się od alleli HLA-B * 35-PY tylko jedną resztą aminokwasową.
Wnioski
Analiza ta pokazuje, że u pacjentów z zakażeniem HIV-1 zmiana pojedynczego aminokwasu w cząsteczkach HLA ma istotny wpływ na szybkość progresji do AIDS. Różne konsekwencje HLA-B * 35-PY i HLA-B * 35-Px pod względem progresji choroby podkreślają znaczenie swoistości epitopów blisko spokrewnionych cząsteczek klasy I w obronie immunologicznej przeciwko HIV-1.
Wprowadzenie
Cząsteczki HLA klasy I prezentują antygenowe epitopy limfocytom T, inicjując w ten sposób swoistą odpowiedź immunologiczną i klirens obcego materiału.1-3 Geny kodujące cząsteczki HLA klasy I są wysoce polimorficzne. Wydaje się, że duża różnorodność tych genów została wybrana w miarę upływu czasu, tak więc ssaki mogą opierać się szerokiej gamie patogenów.4,5 Jeśli ten model dokładnie tłumaczy różnorodność cząsteczek klasy I, allele kodujące funkcjonalnie odrębne cząsteczki powinny zapewniać zakres ochrony przeciw danym patogenom. Jednak dokładne przypisanie alleli HLA lub loci do obrony przed konkretną chorobą zakaźną było trudne z kilku powodów. Z powodu skrajnego polimorfizmu i dość równomiernego rozmieszczenia alleli, które charakteryzują loci HLA, badania wymagałyby dużych kohort do uzyskania wystarczającej mocy statystycznej. Wpływ budowy genetycznej gospodarza na choroby zakaźne jest złożony i może obejmować wiele loci, co komplikuje analizy wpływu alleli HLA na choroby. Wzorce nierównowagi sprzężeń (nie-niezależne połączenie między dwoma połączonymi loci) wśród wielu funkcjonalnie powiązanych loci w genach głównego kompleksu zgodności tkankowej (MHC) również utrudniają identyfikację miejscowego locus choroby.
HLA-B * 35, który prawie zawsze sąsiaduje z HLA-Cw * 04 na chromosomie 6, był jedynym allelem konsekwentnie powiązanym z szybkim rozwojem do zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS) wśród wielu sprzecznych lub niepotwierdzonych asocjacji między allelami HLA i różne wyniki u pacjentów z ludzkim wirusem niedoboru odporności typu (HIV-1) .6-10 Silne dowody na wpływ HLA-B * 35, Cw * 04 na progresję do AIDS obserwowano u białych, ale nie u czerni zakażonych wirusem HIV pacjenci, dla których znana jest data serokonwersji, podnoszące kwestię, czy HLA-B * 35 lub HLA-Cw * 04 działają immunologicznie lub, alternatywnie, są po prostu związane z innym locus, który przyspiesza progresję do AIDS.10 Ochrona przed HIV- i małpiego wirusa niedoboru odporności (SIV) były silnie skorelowane z aktywnością limfocytów T-toksycznych.11-14 Cząsteczka kodowana przez HLA-B * 3501, najpowszechniejszy allel spośród podtypów HLA-B * 35, wiąże się przedstawiają różnorodne antygeny HIV-1 epitopy i indukować reaktywność limfocytów T w stosunku do tych epitopów.1-3 Zatem wrażliwości związanej z HLA-B * 35 nie można przypisać niezdolności HLA-B * 3501 do wywoływania reaktywności limfocytów T cytotoksycznych.
Wykazano, że różnice w sekwencjach aminokwasowych regionu wiążącego peptyd HLA klasy I wpływają na wiązanie peptydów, w szczególności w kieszeniach B i F cząsteczki HLA, które oddziałują z drugą resztą aminokwasową (P2) i reszty aminokwasowe na końcu karboksylowym (P9, w większości przypadków) związanych peptydów, odpowiednio.15 W tym badaniu badaliśmy szybkość progresji do AIDS u pacjentów z podtypami H
[więcej w: urojenia ksobne, odma opłucnowa rehabilitacja, zatrucie atropiną ]
[patrz też: katalepsja, iperyt azotowy, metamina ]